1. Въведение

 

Наричат лекарствата овеществена форма на лечение[1]. Това обаче е валидно само за лекарствените продукти, които са получили разрешение за употреба, и не е приложимо за неодобрените лекарствени вещества, които още са в процес на изпитване.  § 1. т. 24 от Допълнителните разпоредби (ДР) на  Закона за лекарствените продукти в хуманната медицина (ЗЛПХМ)[2] дефинира клиничното изпитване като проучване[3], предназначено:

  • да се открият или потвърдят клиничните, фармакологичните и/или други фармакодинамични ефекти на един или повече изпитвани лекарствени продукти, и/или
  • да се определят нежеланите реакции към един или повече изпитвани лекарствени продукти, и/или
  • да се изследва абсорбцията, разпределението, метаболизмът и екскрецията на един или повече изпитвани лекарствени продукти

с цел да се установи тяхната безопасност и/или ефикасност.

Видно от посочената легална дефиниция, клиничното изпитване по същността си е експериментална дейност. Клиничното изпитване няма за основна цел да предостави лечение на пациентите. Напротив, лечебният ефект (и безопасността) на изпитвания продукт са зададени единствено като предполагаема възможна (и разбира се желана) хипотеза. Клиничното изпитване се провежда именно, за да потвърди или отрече тази хипотеза. Това положение е закрепено изрично и в други разпоредби на ЗЛПХМ.

Чл. 9 ЗЛПХМ забранява лечение на пациенти с неразрешени лекарствени продукти. Лекарствените продукти в клиничните изпитвания по дефиниция не са получили разрешение за употреба за показанието, за което се тестват– чл. 88, ал. 1, т. 1 ЗЛПХМ. Това разрешение може да се издаде, едва след като съответните фармацевтични, предклинични и клинични изпитвания са проведени, а резултатите от тях  са представени в заявлението за разрешение – арг. от чл. 27, ал. 1 т. 10 ЗЛПХМ. Една от целите на клиничните изпитвания е да се установи кои са показания (заболяванията[4]), които могат да се лекуват с въпросния лекарствен продукт – чл. 88, ал. 1, т. 2 ЗЛПМХ. Това е изходната позиция при създаването на протокола и на цялостния дизайн на клиничното изпитване, като също определя включващите и изключващи критерии на участниците. След приключването на изпитванията, в заявлението за издаване на разрешение за употреба изрично трябва да се посочат терапевтичните показания, за които да бъде разрешено лекарството – чл. 27, ал.1, т.4 ЗЛПХМ. Издаденото разрешение за употреба е валидно само за тези показания и те трябва да се посочват както в кратката характеристика на продукта, чл. 34, ал. 1, т. 4, б. „а“ ЗЛПХМ, така и в листовката за пациента – чл. 7, ал. 1, т. 2 от Наредба № 38 от 13 септември 2007 г. за изискванията към данните върху опаковките и в листовките на лекарствените продукти (Наредба № 38). За лекарствените продукти отпускани без лекарско предписание показанията трябва да се посочат също и върху опаковката (вторична или първична), чл. 3, т. 15 от Наредба № 38.

За разлика от чужбина, в България не е разрешено офлейбъл предписването на лекарства, т.е. предписването на разрешени лекарства за показания, които не са посочени в разрешението за употреба и съотвeтно в листовката[5] или за неразрешени популации (например деца[6]). В някои държави като САЩ офлейбъл предписването е законна масова практика[7] и обхваща до 20% от всички предписвани лекарства[8]. Федералната агенция по храните и лекарствата на САЩ позволява предписването на лекарство за показания, които не са включени в разрешението му за употреба[9]. Според българското право режимът на предписване на лекарствените продукти е определен в разрешението за употреба на лекарствения продукт, чл. 2 от Наредба № 4 от 4 март 2009 г. за условията и реда за предписване и отпускане на лекарствени продукти (Наредба № 4) от 4 март 2009 г. за условията и реда за предписване и отпускане на лекарствени продукти в. вр. с чл. 27, aл. 1, т. 4 ЗЛПХМ. Показанията, посочени в листовката, се основават на тези, посочени в разрешението за употреба – чл. 2, ал. 1 от Наредба № 38. Наредба № 4  многократно набляга[10], че предписването на лекарствени продукти е насочено към лечението на пациента. Ефикасността и терапевтичните качества на всеки лекарствен продукт (т.е. способността му да лекува) се доказват в рамките на клинични изпитвания и са винаги за конкретно показание. Законът въвежда един своеобразен контрол в лицето на магистър-фармацевта – при отпускането на лекарството той е длъжен на ясен и достъпен език да даде информация на пациента относно безопасното и ефективното приемане и използване на продукта[11] – чл. 36 от Наредба № 4[12].  Това означава, че лекарите не следва да предписват лекарства за показания, които не са посочени в листовката, защото спрямо тях не са доказани лечебните свойства на лекарството. При увреждане на пациент от приемане на лекарство, което му е било предписано извън посочените указания, притежателят на разрешението за употреба няма да носи отговорността по чл. 26, ал. 3 ЗЛПХМ. Юридическата отговорност ще се носи от лекаря, предписал лекарството. Също така е възможно да се реализира административнонаказателната отговорност на лекаря по чл. 289а ЗЛПХМ, ако се докаже, че той е  нарушил утвърдените фармако-терапевтични ръководства[13]. Подобна хипотеза може да обезсили даденото от пациента съгласие за лечение, защото, за лечение според разбиранията на законодателя могат да се използват единствено лекарства, получили разрешение за употреба за съответното показание[14]. Ако притежателят на разрешението за употреба иска неговото лекарство да може да се използва за лечението и на други заболявания, цялата процедура трябва да се повтори:

  • провеждат се нови клинични изпитвания, които тестват ефективността и безопасността на лекарството при лечението на новите заболявания, чл. 88, ал. 1, т. 2 ЗЛПХМ, 
  • а след това се подава заявление за ново разрешение за употреба, с което се иска добавяне на ново или промяна на съществуващото показание за лечение, чл. 67, ал. 1, т. 3 ЗЛПХМ.

С други думи, преди да са проведени клиничните изпитвания, няма как със сигурност да се знае изпитваният лекарствен продукт за кои заболявания може да се използва. Законът въвежда принципа на конкретност спрямо разрешението за употреба. То се издава за лекарствен продукт, за който е изрично посочено колко е количеството на активното вещество, каква е лекарствената форма, какво е количеството в опаковка, какъв е пътят на въвеждане на лекарствения продукт. За всяка промяна или алтернатива е необходимо ново разрешение за употреба (чл. 88, ал. 1, т. 2 в.вр. с чл. 28, ал. 7 и ал. 8 ЗЛПХМ) или съответно промяна на издаденото разрешение за употреба при добавяне на ново терапевтично показание или модификация на съществуващото – чл. 15в, ал. 2 от Наредба № 27 от 15 юни 2007г. за изискванията към данните и документацията за разрешаване за употреба и регистрация на лекарствени продукти. В резултат на систематичното тълкуване на закона може да се заключи, че за показанията, за които не е получило изрично разрешение за употреба, едно лекарство следва да се третира като „неразрешен за употреба лекарствен продукт“ – арг. от чл. 88, ал. 1, т. 2 ЗЛПХМ. Затова предписването му за показание, извън разрешението за употреба и съответно извън листовката, може да стане само по реда на чл. 9 ЗЛПХМ и Наредба № 10 от 23 април 2008 г. за документацията, представяна от главния/координиращия изследовател или възложителя за получаване на становище от съответната комисия по етика и за процедурата по проследяване на безопасността на медицинските изделия в хода на клиничното изпитване (Наредба № 10).

 

2. Различията между лечението и клиничното изпитване

 

Освен в посочените цели, разликите между лечението и клиничното изпитване се проявяват и на много други нива:  

 

2.1. Различна нормативна уредба

 

Лечението на пациенти е уредено основно в Закона за здравето (ЗЗдр), Закона за здравното осигуряване (ЗЗО), Закона за лечебните заведения (ЗЛЗ), Закона за съсловните организации на лекарите и лекарите по дентална медицина (ЗСОЛЛДМ) и различните подзаконови нормативни актове, издадени въз основа на тях, включително и в различните медицински стандарти[15].

Клиничните изпитвания върху хора са уредни основно в Глава четвърта на ЗЛПХМ, Глава трета от Закона за медицинските изделия (ЗМИ), Наредба № 31 и Наредба № 10.

 

2.2. Различна персонална насоченост

 

Лечението, въпреки че се провежда по медицински стандарт, има по-скоро индивидуална насоченост към конкретния пациент. Освен това пациентът може да избира между различни алтернативни видове лечения – чл. 88, ал. 2 ЗЗдр.

Клиничните изпитвания често са многоцентрови и се провеждат успоредно в различни държави с множество пациенти по утвърден протокол.

 

2.3. Различна териториална насоченост

 

Утвърдените медицински стандарти действат на територията на определена държава.

Клиничните изпитвания се провеждат съобразно един протокол, независимо в колко държави протичат.

 

2.4. Разграничаване на субектите

 

При лечението основното отношение е между пациента и лекуващия лекар. Дефиницията за „пациент“ се основава на понятието „медицинска помощ“ – пациент е всяко лице, което е потърсило или на което се оказва медицинска помощ, чл. 84, ал. 1 ЗЗдр. Медицинската помощ представлява система от диагностични, лечебни, рехабилитационни и профилактични дейности, осигурявани от медицински специалисти, § 1.т.9 ДР от ЗЗО. Лекар или лекар по дентална медицина е физическо лице с придобита образователно-квалификационната степен “магистър” по специалности от професионални направления “Медицина” или “Дентална медицина”, което е положило Хипократова клетва при връчването на дипломата му, съобразно чл. 176, ал. 1 ЗЗдр, и членува в съответната съсловна организация – в Българския лекарски съюз или в Българския зъболекарски съюз –  чл. 183, ал. 3 ЗЗдр във вр. с чл. 3 ЗСОЛЛДМ. Лекуващият лекар е свободно избран от пациента или неговите близки лекар, който осигурява цялостния процес на лечение на болния. Лекуващият лекар води медицинско досие на пациента и отговаря за неговото съхранение. В случай че се оттегли, той е длъжен да осигури непрекъснатост в лечението, като представи цялата необходима информация на лекаря, който ще го замести – чл. 24, ал. 1 от Кодекса за професионална етика на лекарите в България.

Основните субекти в клиничните изпитвания са участникът в изпитването и изследователят. „Участникът в изпитването“ е дефиниран като лице, което е включено в клинично изпитване, като получава изпитван лекарствен продукт или участва като контролиращ, т. 1.54 ПДКП. ПДКП уточняват, че участниците могат да са „здрави доброволци и/или пациенти“ – т. 7.3.6.2. Употребата и на двете видови понятия е неточно и следва да се тълкува корективно. Участието в клиничното изпитване винаги е доброволно и в този смисъл всички участници са доброволци – 4.8.10.13. ПДКП. Забранено е принудителното или тайно включване на лица в клинично изпитване, като ПДКП изискват за всяко лице да бъде дадено предварително изрично информирано съгласие за участие – т. 1.28 ПДКП. Също така използваният от ПДКП термин „пациент“ не съвпада с понятието по ЗЗдр. Пациент в случая не означава лице,  което е потърсило или на което се оказва медицинска помощ, а лице, което страда от определено заболяване и което участва доброволно в клинично изпитване. Тоест участниците в клиничното изпитване могат да бъдат здрави доброволци или болни доброволци. Именно защото основната цел не е оказването на медицинска помощ, т. 4.8.10 ПДКП предвижда във формата за информирано съгласие изрично да се посочи, че:

  • клиничното изпитване представлява научно проучване – т.е. не е лечение;
  • разумно очакваните рискове и ползи. За разлика от стандартните клинични изпитвания, съществуват и нетерапевтични изпитвания, при които дори не се предвижда директна клинична полза за участниците, т. 4.8.13 ПДКП.
  • компенсацията и/или възможното лечение за участниците, в случай на свързано с клиничното изпитване увреждане.

Изследователят е лекар или лекар по дентална медицина, който практически провежда клиничното изпитване. Ако клиничното изпитване се провежда от екип, изследователят е ръководителят, който отговаря за екипа и се нарича главен изследовател, § 1, т. 21 от ДР на ЗЛПХМ[16].

 

2.5. Различни права и задължения на пациента и участника

 

Законът за здравето урежда правата на пациента основно в чл. 86 ал. 1 и 2, а задълженията му в чл. 94 ЗЗдр. Предоставянето на мединска помощ е по правило възмездно и трябва да се заплати – или от пациента, или по линия на задължителното здравно осигуряване (НЗОК) или от застрахователя на пациента.  Изключенията са уредени с изрични норми – например чл. 99, ал. 1 ЗЗдр, който постановява, че медицинската помощ при спешни състояния се финансира от държавата. ЗЗдр съдържа и специални хипотези при нарушение на правата на пациента, които не биха се приложили при нарушение на правата на участник в клинично изпитване:

  • непредоставяне на пациента на задължителната информация по чл. 88, ал. 1 ЗЗдр, чл. 220, ал. 1 ЗЗдр,
  • оказването на медицинска помощ без информирано съгласие на пациента или в нарушение на изискванията за даване на информирано съгласие от пациента, чл. 220, ал. 2 ЗЗдр,
  • нарушаване на правата на пациента от лечебно заведение, чл. 221, ал. 1 ЗЗдр.

Липсва подобна разпоредба, която да изброява правата на участника в изпитването и те следва да се изведат от нормативната разпоредба:

  • Право да се зачита неговите (човешки) права и достойнство, както са посочени без конкретизация в чл. 82, ал. 1 ЗЛПХМ и във Въведението на ПДКП, т. 1.24, ПДКП
  • Право да им се зачита здравето, безопасността и благополучието (физическата и психическата им неприкосновеност – т. 1.59 ПДКП) – т. 2.3. ПДКП;
  • Право да получи предварителна и изчерпателна информация, поднесена на достъпен език – т. 4.8.7 и съдържаща задължителни реквизити  – т. 4.8.10, както и на нова информация, ако такава се получи – т. 4.8.10.16 ПДКП;
  • Право да откаже да участва се оттегли по всяко време от изпитването , без да се налага наказание или пропускане на ползи, които участникът може да получи по друг начин – т. 4.8.10.13 ПДКП;
  • Право да получи безвъзмездно изпитвания лекарствен продукт и всяко изделие, необходимо за прилагането му – чл. 94 ЗЛПХМ;
  • Право да му се възстановят разноските – арг. от чл. 100, т. 10 ЗЛПХМ и т. 5.8.3. ПДКП;
  • Право на поверителност – да не се разкрива факта, че определено лице участва в клинично изпитване – т. 1.24 ПДКП;
  • Право на защита на личните му данни – чл. 85, ал. 2 ЗЛПХМ, които попадат в категорията на данни свързани със здравословното състояние, чл.4, т. 15 от Общия регламент относно защитата на данните (GDPR)[17] и обработката им без изрично съгласие е забранена – чл. 9, т. 1 в. вр т. 2, б. „а“ GDPR;
  • Участникът има право да оттегли даденото съгласие личните му данни свързани със здравословното състояние да се обработват. От момента на оттеглянето на съгласието възложителят[18], изследователят и институцията няма да имат право повече да обработват така получените данни на участника. Обработката на данните, извършена до оттеглянето ще е законосъобразна – чл. 7, т. 3 GDPR. След този момент всяко ново обработване[19] ще е незаконосъобразно поради общата забрана на чл. 9, т. 1 GDPR и ще подлежи на санкция според нормативните актове за защита на личните данни. Самият субект на данните (участникът) ще има право и на обезщетение за причинените вреди.

Нарушенията на правата на участниците в клинични изпитвания следва да бъдат санкционирани съобразно чл. 286 ЗЛПХМ.

 

2.6. Разграничаване на мястото на провеждане

 

Лечението най-често се провежда в рамките на лечебно заведение или в дома на пациента. Лечебните заведения са уредени в ЗЛЗ.

Когато едно лечебното заведение участва в клинично изпитване, то се нарича институция – т. 1.30 от ПДКП. Клинично изпитване може да се провежда само в лечебно заведение, към което има формирана етична комисия. Мястото, където се провежда изпитването, се дефинира като център – § 1, т. 84 и т. 1.56 от ПДКП.

 

2.7. Различни източници на финансирането

 

Лечението на пациентите се финансира:

  • от здравното осигуряване (НЗОК), когато пациентите са здравно осигурени – чл. 45 ЗЗО[20]
  • от здравната (медицинската) застраховка на пациента по чл. 427 от Кодекса за застраховането
  • или директно с лични средства на пациента.

Пациентът сам финансира транспортните си разходи.

Клиничните изпитвания се финансират от възложителя – т.1.50 от ПДКП, който обикновено е фармацевтичната компания, притежаваща патента върху изследвания лекарствен продукт. Възложителят по правило покрива транспортните разходи и разходите за храна на участниците – арг. от т. 4.8.10.12 от ПДКП, чл. 100, т. 10 ЗЛПХМ и  чл. 59 от Закона за задълженията и договорите. Недопустимо и противозаконно е за процедури, провеждани в рамките на клинични изпитвания, да бъде искано заплащане от НЗОК, здравен застраховател или от самия пациент.

 

2.8. Различни процедури за започване

 

За започване на лечението принципно не е нужно специално разрешение от трети лица или органи. Достатъчно е само лицето да е потърсило медицинска помощ. При лечението също има случаи, когато определени лица или органи  трябва да дадат съгласие, но това е именно съгласие, а не разрешение[21].

Провеждането на клинично изпитване е възможно само след получаването на изрично разрешение от компетентна етична комисия и от Изпълнителната агенция по лекарствата (ИАЛ). Разрешението от ИАЛ е индивидуален административен акт – арг. от чл. 119, ал. 2 ЗЛПХМ. Отделно, за да бъде одобрено клиничното изпитване на лекарствени продукти върху хора, е необходимо преди това да са били проведени лабораторни изпитвания, чиито данните да се представят за оценка. Нужно е да има изготвен специален протокол, определени изследователи и институции[22], формуляр за информирано съгласие и др.

 

2.9. Различни процедури на провеждане

 

Лечението се провежда съобразно утвърдените медицински стандарти[23].

Клиничните изпитвания се провеждат съобразно ПДКП и одобрения от етичната комисия и ИАЛ протокол. Клиничното изпитване не е нужно да се съобразява с утвърдените медицински стандарти.

 

2.10. Различни критерии за включване на пациентите и участниците

 

При лечението лекарите и лечебните заведения нямат право да подбират пациентите, на които да оказват лечение – чл. 85 ЗЗдр забранява дискриминацията при оказване на здравна помощ на пациентите.  

При клиничните изпитвания възложителят определя в протокола специални критерии за включване и изключване на участниците – чл. 4, ал. 2, т. 2 от Наредба № 31. Например, може да има специфични изисквания към възрастта, пола, здравословното състояние, предишните лечения и др. Класически изключващ критерий е забременяването на жена, участваща в клинично изпитване, защото клиничните изпитвания върху бременни по правило са забранени – чл. 102 ЗЛПХМ.  

 

2.11. Различни структури, упражняващи контрол

 

Предоставянето на медицински и здравни услуги се контролира от редица органи: министъра на здравеопазването, изпълнителна агенция „Медицински одит“, регионалните здравни инспекции, главният държавен инспектор на Република България, общинските служби по здравеопазване, ИАЛ[24].  

Спазването на нормативните разпоредби, етичните кодекси и правата на пациентите при клиничните изпитвания се реализира посредством инспекции от ИАЛ, чл. 268, ал. 1, т. 4 ЗЛПХМ, одити от комисията по етика или възложителя – т. 4.8.7 ПДКП и регулярно мониториране от специално обучени лица (монитори, на английски “CRA”) – т. 5. 18 ПДКП.

 

2.12. Различни правила за информираното съгласие

 

ЗЗдр дефинира информираното съгласие като съгласие, предоставено доброволно след запознаване с определена информация. Това е максимално широка дефиниция, като в някои разпоредби се уточнява, че става дума за информирано съгласие за лечение. ЗЗдр не предвижда задължителни реквизити за информираното съгласие. Обстоятелствата, за които лекарят трябва да информира пациента, са посочени в чл. 88, ал.1 ЗЗдр:  диагнозата и характера на заболяването, целите и естеството на лечението, разумните алтернативи, очакваните резултати и прогнозата, потенциалните рискове, свързани с предлаганите диагностично-лечебни методи, включително страничните ефекти и нежеланите лекарствени реакции, болка и други неудобства, вероятността за благоприятно повлияване, риска за здравето при прилагане на други методи на лечение или при отказ от лечение. Както информацията, така и самото съгласие по правило могат да се дават неформално, в устна форма. Само по изключение законът изисква както данните, така и самото съгласие да са в писмена форма – при хирургични интервенции, обща анестезия, инвазивни и други диагностични и терапевтични методи, които водят до повишен риск за живота и здравето на пациента или до временна промяна в съзнанието му – чл. 89, ал. 1 ЗЗдр. Всеки лекар и всяко лечебно заведение са свободни сами да определят начина и изказа при предоставянето на съответната информация на пациента. Медицинските дейности могат да се осъществяват правомерно само след изразено информирано съгласие. Когато пациентът не може да даде лично съгласие, законът въвежда специални правила:

  • При малолетен (0 – 13г.)  или напълно запретен пациент – съгласие дава (един) родител или съответно настойникът  – чл. 87, ал. 4 ЗЗдр.;
  • При непълнолетен (14 – 17г.) или ограничено запретен пациент – съгласие дава както пациентът, така и (един) негов родител или попечителят – чл. 87, ал. 2 ЗЗдр. Съгласие на родителя/попечителя не е нужно при определени здравни консултации, профилактични прегледи и изследвания на лица, навършили 16 години;
  • ЗЗдр урежда и специални хипотези за малолетни или непълнолетни, настанени извън семейството по съдебен или административен ред, както и за пълнолетните лица с установена неспособност да изразяват информирано съгласие  – чл. 87, ал. 5 – 7.

Не така стоят нещата при клиничните изпитвания[25]. Според § 1, т.22 от ДР на ЗЛПХМ и т. 1.28 ПДКП информираното съгласие е волеизявление, което трябва да бъде писмено, датирано и подписано, за участие в клинично изпитване, взето напълно свободно след надлежно уведомяване относно неговото естество, значимост, последствия и рискове и подходящо документирано от всяко лице, което е способно да даде съгласието си, или, когато лицето не е способно да даде съгласието си – от неговия законен представител. Т.4.8.10 от ПДКП в.вр. с чл. 3 от Наредба № 31 в цели двадесет отделни пункта изброява информацията, която трябва да се предостави на участниците. Тя следва да се съдържа във формата за информирано съгласие, която винаги е писмена и се одобрява от компетентната етична комисия – т. 1.27 ПДКП.

Промените във информацията за участника или във формата за информирано съгласие водят до съществена промяна в провеждането на клиничното изпитване и е необходимо разрешение от комисията по етика и ИАЛ – т. 1.3.1. и т. 1.3.2.  от Приложение № 3 в.вр. с чл. 12 от Наредба № 31 в.вр. с чл. 127, ал.2. ЗЛПХМ.  При всяка промяна в тази информация е необходимо вземането на ново информирано съгласие от участниците, защото даденото преди това съгласие вече не може да се счита за „информирано“. Не взимането на ново информирано съгласие води и до недопустимост на събирането и получаването на данните от участниците – чл. 9, т. 2, б. „а“ GDPR. Участниците дават информираното си съгласие винаги писмено и датирано. Даденото устно съгласие е нищожно. ПДКП също така уреждат  фигурата на независимия свидетел – лице, което не участва и няма интерес от клиничното изпитване; не може да бъде повлияно от страна на участниците в изпитването; присъства на подписването на информираното съгласие, ако участникът или неговият законен представител не могат да четат, и прочита формата за информирано съгласие и всякаква друга писмена информация, предоставяна на участниците – т. 1.26 ПДКП. Такава фигура липсва в Закона за здравето.  Дори когато лицето няма право или възможност само да  даде съгласие за участие в изпитване, законът изисква някой вместо него да направи такова волеизявление:

  • при малолетно лице (0 – 13г.) – съгласие дават двамата родителя или настойникът[26] – чл. 97, ал. 1;
  • при непълнолетно лице (14 – 17г.) – съгласие дават както лицето, така и двамата му родители или от попечителя – чл. 97, ал. 4 ЗЛПХМ;
  • при пълнолетно недееспособно лице, съгласие се дава от законния му представител – чл. 96, ал. 4 ЗЛПХМ,
  • при пълнолетно лице, непоставено под запрещение, за което съдът е установил липса на способност, съгласие дава назначено от съда лице – чл. 96, ал. 5 ЗЛПХМ.

 

2.13. Различна уредба на възможността за принуда

 

Възможно е прилагането на медицинска принуда, която се изразява в медицинска интервенция независимо от несъгласието на пациента[27]:

  • във връзка с надзора върху заразните болести: граничен здравен контрол, чл. 57 ЗЗдр, задължителни имунизации – чл. 58-59 ЗЗдр, мерки за ограничаване разпространението на вътреболнични инфекции в лечебното заведение – чл. 16 от Наредба № 2[28], мерки на държавен здравен контрол – чл. 19 ЗЗдр.;
  • принудителни мерки спрямо лица с психични разстройства;
  • принудителни медицински мерки за предотвратяване извършването на ново общественоопасно деяние – чл. 89, букви „б“ и „в“ НК;
  • Медицинска принуда по време на изтърпяване на наказанието чл. 92, ал. 1 НК, чл. 92, ал. 2-5 НК,  медицинска принуда при гладна стачка чл. 45 Наредба № 2.

Принудително участие в клинично изпитване по правило не е възможно. То винаги е доброволно на базата на изразено съгласие. По изключение съгласие за участие не е необходимо, ако се налага незабавно решение, за да се спаси животът на лицето, и ако в този момент това съгласие не може да бъде получено. Решението се взима от поне двама лекари, които не участват в изследователския екип – чл. 98 ЗЛПХМ. Решението трябва да е взето единодушно. На практика съгласието за участие в случая се замества от решението на лекарите.

 

2.14. Различна уредба на възможността за преодоляване на отказ

 

Възможно е да се преодолее отказ от лечение. Когато е застрашен животът на пациента, ръководителят на лечебното заведение може да вземе решение за осъществяване на животоспасяващо лечение – чл. 90, ал. 4 ЗЗдр.

Не е възможно обаче да се преодолее отказ от участие или желанието за прекъсване на участието в клинично изпитване – чл. 96, ал. 3 и ал. 1, т. 2 ЗЛПХМ. Изричното желание на малолетното лице или на недееспособното пълнолетно лице да откаже да участва или да се оттегли по всяко време от клиничното изпитване трябва да бъде взето предвид от изследователя – чл. 96, ал. 7 и чл. 97, ал. 3 ЗЛПХМ. Има подобна разпоредба и относно непълнолетния (чл. 97, ал. 6 ЗЛПХМ), но тя е неточна и излишна – щом съгласието за участие в клиничното изпитване на непълнолетния е комплексно и се състои от поне две самостоятелни съгласия (волеизявления) – на непълнолетния и на неговия родител/попечител, това съгласие следва да бъде оттеглено щом дори само непълнолетният или единият родител/попечителят решат да оттеглят собственото си съгласие. Мнението на главния изследовател няма никакво значение, арг. и от чл. 97, ал. 5 ЗЛПХМ.

 

2.15. Различен статус на използваните лекарствени продукти

 

В лечението на пациенти могат да се използват само лекарства разрешени за употреба. По изключение и в крайни случаи, за лечение могат да се използват лекарства, които все още не са одобрени за употреба – съобразно чл. 9 ЗПЛХМ. Комисия от трима лекари трябва да реши дали да предпише неразрешен за употреба продукт, като винаги се прави за конкретен пациент, за определен срок и при писмено информирано съгласие на пациента – чл. 4 и чл. 5 от Наредба № 10. Ръководителят на лечебното заведение носи отговорност за прилагането на лечението с неразрешен за употреба продукт.

Клиничното изпитване по дефиниция използва изпитван лекарствен продукт, който не е разрешен за употребата, която ще се тества – чл. 88, ал. 1, т.1 и 2 ЗЛПХМ. В зависимост от вида и дизайна на изпитването, може да има и контролна група участници, които да получават като алтернатива одобрено лекарство или плацебо.

 

2.16. Различни изисквания към листовките на продуктите

 

Листовките на одобрените лекарства са уредени в Глава втора на Наредба № 38.

Изискванията към листовките на лекарствени продукти за клинични изпитвания са посочени в специалната Глава трета на Наредба № 38, като според чл. 19, ал. 1, т.12 от Наредбата задължително първичната и вторичната опаковка на продукта трябва да има означение „предназначен само за клинично изпитване“.

 

2.17. Разлики в допустимостта за използване на плацебо

 

При лечението по правило даването на плацебо е недопустимо, защото по естеството си това е непредоставяне на лечение[29]. Думата плацебо дори липсва в Закона за здравето. При лечението пациентът има право да знае и да бъде информиран какво лечение получава – чл. 86, ал. 1, т. 8,  чл. 88, ал. 1, т.2 и чл. 92, ал. 1, т. 3 ЗЗдр.

В клиничните изпитвания даването на плацебо е утвърден метод за елиминиране на субективния фактор при оценка на резултатите. Дори самият изпитван лекарствен продукт може да е плацебо – § 1, т. 20 ДР на ЗЛПХМ. Даването на плацебо е допустимо, защото участникът поема информиран риск за това. Съществуват и много морални дискусии доколко даването на плацебо на участниците е етично. За да участват в клиничното изпитване, хората често прекъсват стандартното си лечение с надеждата, че ще получат един иновативен продукт, който е по-добър. Но също така рискуват и да получат плацебо – т.е. абсолютно никакво лечение, което е по-лошо дори от стандартното лечение. При единичните и двойните заслепени клинични изпитвания, участникът не знае дали наистина получава изпитваното лекарство – т. 1.9. и т. 4.7. ПДКП.

 

2.18. Разлики в информираността на лекаря какъв продукт се дава на пациента/участника

 

Лекуващият лекар назначава свободно и съобразно професионалната си компетентност лечението за конкретен пациент и е наясно и информиран за назначеното лечение – чл. 6 от Кодекса за професионална етика на лекарите в България.

При двойно заслепените клинични изпитвания изследователят не знае кой участник какъв продукт получава – изследваното лекарство, сравнително одобрено лекарство или плацебо, арг. от т. 1.9. ПДКП.

 

2.19. Различно отношение към участието на здрави лица

 

Умишленото прилагане на лечение върху здраво лице е безсмислено и недопустимо. Спрямо едно здраво лице биха могли да се прилагат мерки за диагностика (за да се потвърди липсата на заболяване) или превенция.

Клиничните изпитвания първа фаза се прилагат единствено върху здрави доброволци.

 

2.20. Различни видове задължителни застраховки

 

Увреждането на пациент по време на лечението се покрива от задължителната професионална застраховка на съответния медицински специалист, поддържана от лечебното заведение, в което работи – чл. 189, ал. 1 ЗЗдр. Тази застраховка не включва вреди произлезли от действията на лекаря като изследовател по клинично изпитване, освен ако този риск изрично не е покрит от застрахователната полица.

Увреждането на участник в клинично изпитване се покрива от задължителната застраховка на възложителя, когато увреждането е станало при спазване на процедурите на протокола – чл. 92, ал. 1 ЗЛПХМ, или от задължителната застраховка на изследователя, когато увреждането е станало по вина на изследователя и при неспазване на протокола – чл. 92, ал. 2 ЗЛПХМ.

 

2.21. Различни администратори на лични данни по отношение на събраната информация

 

При лечение, администраторът на лични данни на пациента е съответното лечебно заведение и/или медицински специалист, който определя целите и средствата за обработване на данните.

При клиничните изпитвания администратор на данните е възложителят, защото той определя целите и средствата за обработването на данните посредством протокола. Възможно е възложителят и лечебното заведение и/или изследователят да са съвместни администратори на личните данни на пациента.

 

3. Междинни ситуации

 

Съществуват няколко междинни ситуации, при които за лечение се използват неразрешени лекарствени продукти или обратно – се правят проучвания върху разрешени за употреба лекарства.

 

3.1.   Постмаркетингови изпитвания

 

Има съвпадение между лечението и изпитване при постмаректингови проучвания (observational studies). Това са проучвания, които се провеждат с разрешени лекарства и в рамките на стандартната им употреба, като целта е да се съберат допълнителни данни за лекарствената безопасност от пациентите и медицинските специалисти. Това се дължи най-вече на обстоятелството, че лекарството вече се приема от много по-голяма група пациенти, които са на различна възраст, могат да са от най-разнообразен етнически произход, имат различен начин на живот, често взимат и други лекарства, които могат да си взаимодействат. Притежателят на разрешението за употреба (възложителят) може да проведе такова изпитване по собствено желание – чл. 145а ЗЛПХМ, или да бъде задължен да го направи от ИАЛ – чл. 56а, ал. 1 ЗЛПХМ Особеност при постмаркетинговите изпитвания е, че при тях няма изпитван лекарствен продукт по смисъла на ЗЛПХМ, а се проучва безопасността.

Следва да се отбележи, че независимо от т. 1.11 ПДКП, която казва, че изпитване (trial) и проучване (study) са синоними, законът, а и практиката разграничават понятията. Изпитване се използва за клинични изпитвания на продукти, които нямат разрешения за употреба. Проучване се използва за постмаркетинговите проучвания. Последните могат да са неинтервенционални – когато лекарството се предписва по стандартния начин и не се прилагат диагностични или проследяващи процедури, различни от обичайната практика. Възможно е постмаркетинговите изпитвания да включват интервенции и тогава те се обозначават като (високо) интервенционални или ниско интервенционални[30] и спрямо тях следва да се прилагат някои от правилата за клиничните изпитвания – например осигуряването на застраховка, поради риск от увреждане на пациента.

 

3.2. Лечение с неразрешени лекарствени продукти

Лечението с все още неразрешен лекарствен продукт може да се разреши само по изключение и при спазването на специална процедура. Целта тук е лечение, а не изпитване.

  • При лечение на конкретен пациент – съобразно чл. 9 ЗЛПХМ и издадената въз основа на него Наредба № 10, комисия от трима лекари от съответното лечебно заведение  за болнична помощ предписва неразрешения лекарствен продукт за срок не повече от 3 месеца. Протоколът трябва да посочва използваните до момента алтернативи и причините поради които се налага лечението с неразрешеното лекарство. Протоколът на комисията се утвърждава от ръководителя на лечебното заведение и се изпраща за одобрение от ИАЛ. Самият пациент трябва да предостави писмено информирано съгласие по реда на чл. 87 – 89 от Закона за здравето, че е съгласен да бъде лекуван със съответното неразрешено лекарство. Самото лекарство се доставя до аптеката на лечебното заведение, която води стриктни записи за неговото отпускане. Отговорността за прилагането на лечението се носи от ръководителя на лечебното заведение – чл. 9, ал. 2 ЗЛПХМ. Макар законът да използва термина „лечение“, в случая става дума за „експериментално лечение“. Това лечение следва да се използва като крайна мярка и само ако утвърденото стандартно лечение не е дало резултат.
  • При лечение на неопределен брой пациенти – чл. 10, ал. 1 ЗЛПХМ. Тази разпоредба е приложима единствено, когато в страната има обявена епидемия, предполагаемо или потвърдено разпространение на химически агенти или ядрена радиация и няма подходящ разрешен за употреба лекарствен продукт. За целта главният държавен здравен инспектор след съгласуване с изпълнителния директор на ИАЛ отправя мотивирано предложение до министъра на здравеопазването, който със заповед разрешава лечението с неразрешения продукт. Дори и в този случай обаче разрешението съответното неразрешено лекарство да се използва за лечение е срочно.
  • Когато лечението на съответно заболяване е без алтернатива в страната, за конкретен пациент може да се прилага лекарствен продукт, който е разрешен за употреба в друга държава членка на ЕС, разрешен е за употреба по реда на ЗЛПХМ, но не се разпространява на българския пазар, чл. 266а ЗЛПХМ.  Списъкът на тези лекарствените продукти се утвърждава ежегодно от министъра на здравеопазването по предложение на лечебните заведения за болнична помощ и след становище на съответния национален консултант по профила на заболяването. Отново, лекарственият продукт се доставя до аптеката на съответното лечебно заведение, а отговорност за прилагането на лечението с него носи ръководителят на лечебното заведение.

 

3.3. Медицински научни изследвания върху хора

 

С Раздел IV на Закона за здравето е въведена самостоятелна категория изследвания, които се наричат медицински научни изследвания върху хора. Макар уредбата да прилича на тази на клиничните изпитвания, се виждат съществени разлики. Медицинското научно изследване е нещо различно от клиничните изпитвания по ЗЛПХМ или ЗМИ. То представлява всеки опит върху хора, който се извършва с цел повишаване на медицинското познание, чл. 198, ал. 2 ЗЗдр. Нормите на ЗЛПХМ и ЗМИ са специални спрямо нормите на Закона за здравето относно медицинските научни изпитвания и ги отменят по силата на правилото lex specialis derogat legi generali. Затова при всяко провеждане на клинично изпитване на лекарствен продукт или медицинско изделие ще се прилагат специалните норми на ЗЛПХМ или ЗМИ. Медицинското научно изпитване ще е изпитване, при което няма лекарствен продукт или медицинско изделие. Негови обекти могат да са например наблюдаването на общия курс на лечение при пациентите, сравнението между различни видове лечения, тестването на нов метод за хранене, психиатрични похвати за лечение и др. ИАЛ и КЕМИ не участват при одобрението на медицинското научно изпитване. Интересна особеност е, че чл. 197, ал. 3 ЗЗдр изрично предвижда, че изследваното лице има всички права на пациент. Именно това е и междинната ситуация в случая. Такава уредба липсва при клиничните изпитвания, като едновременно с това има подробна регламентация на техните специфични права и задължения. Затова не може да се приеме по аналогия, че участниците в клинични изпитвания имат правата на пациенти по ЗЗдр.

 

4. Заключение

 

Клиничното изпитване няма за основна цел да предостави лечение на участниците в изпитването. Както ЗЛПХМ и ПДКП многократно повтарят, това е проучване, което е предназначено да открие или потвърди данни за клиничните, фармакологичните и/или други фармакодинамични свойства на изпитвания лекарствен продукт, както и за неговата безопасност или ефективност. Не всички участници в изпитванията по дефиниция са болни – в изпитванията фаза 1, участниците задължително са здрави пациенти. Не всяко болно лице има право да бъде включено в изпитването. Участниците в изпитването нямат правата на пациентите. Финансирането е различно. Законът борави с различни термини, когато описва субектите. Отделно не всички изпитвания са успешни, затова и хипотезата, че тестваният продукт ефективно лекува съответното заболяване при съответно и допустимо ниво на безопасност, не винаги успява да бъде доказана. Ето защо процесът на информирането на пациентите и взимането от тях на информирано съгласие, че те участват не в лечение, а в изпитване, е толкова ключов и толкова подробно уреден от законодателя. 

 

Нормативни актове:

Регламент (ЕС) 2016/679 на Европейския парламент и на Съвета от 27 април 2016 година относно защитата на физическите лица във връзка с обработването на лични данни и относно свободното движение на такива данни и за отмяна на Директива 95/46/EО (Общ регламент относно защитата на данните) – GDPR

Закон за задълженията и договорите – ЗЗД

Закон за здравето – ЗЗдр

Закон за здравното осигуряване – ЗЗО

Закон за лекарствените продукти в хуманната медицина – ЗЛПХМ

Закон за лечебните заведения – ЗЛЗ

Закон за медицинските изделия – ЗМИ

Закон за съсловните организации на лекарите и лекарите по дентална медицина –ЗСОЛЛДМ

Кодекс за застраховането

Кодекс за професионална етика на лекарите в България

Наказателен кодекс – НК

Наредба № 2 от 10 януари 2005 г. за организацията на профилактиката и контрола на вътреболничните инфекции

Наредба № 4 от 4 март 2009 г. за условията и реда за предписване и отпускане на лекарствени продукти

Наредба № 10 – Наредба № 10 от 23 април 2008 г. за документацията, представяна от главния/координиращия изследовател или възложителя за получаване на становище от съответната комисия по етика и за процедурата по проследяване на безопасността на медицинските изделия в хода на клиничното изпитване

Наредба № 27 от 15 юни 2007г. за изискванията към данните и документацията за разрешаване за употреба и регистрация на лекарствени продукти

Наредба № 31 от 12 август 2007 г. за определяне на правилата за Добра клинична практика

Наредба № 38 от 13 септември 2007 г. за изискванията към данните върху опаковките и в листовките на лекарствените продукти, издадена от Министерството на здравеопазването, обн. ДВ. бр.77 от 25 септември 2007г.

Правилата за Добра клинична практика, приети с Наредба № 31 от 12 август 2007 г. за определяне на правилата за Добра клинична практика – ПДКП

 

Източници:

Ставру, С. „Правен режим на съгласието за лечение“, сп. „Медицинско право”, кн. 4, 2008, стр. 34-61.

Ставру, С. „Съгласието при лечение и при телесна модификация“,  https://www.challengingthelaw.com/medicinsko-pravo/saglasie-za-lechenie/ 

Ставру, С., Лекции по Правни проблеми в клиничната медицина, Магистърска програма на НБУ „Регламенти и стандарти в медицината“, 2014г.

Ставру, С., Лекции по медицинско право. Магистърска програма на НБУ „Регламенти и стандарти в медицината“, 2014г.

Stafford, R., “Regulating Off-Label Drug Use – Rethinking the Role of the FDA”, The New England Journal of Medicine   

Emmerich, J., N. Dumarcet, A. Lorence – “France’s New Framework for Regulating Off-Label Drug Use”, The New England Journal of Medicine   

http://www.mh.government.bg/bg/normativni-aktove/meditsinski-standarti/

www.ncpr.bg/bg/фармако-терпевтични-ръководства.html

 

Други съкращения:

ИАЛ – Изпълнителна агенция по лекарствата

НЗОК – Национална здравноосигурителна каса

 

Бележки под линия:

[1] Така Ставру, С., Лекции по Правни проблеми в клиничната медицина, Магистърска програма на НБУ „Регламенти и стандарти в медицината“, 2014г.

[2] Аналогична на т. 1.11 Правилата за Добра клинична практика (ПДКП)   по Наредба № 31 от 12 август 2007 г. за определяне на правилата за Добра клинична практика (Наредба № 31)

[3] т. 1.11 ПДКП  също изрично посочва, че определенията „клинично изпитване“ и „клинично проучване“ са синоними.

[4] Наредбата борави и с понятието „индикации“

[5] Oт английското off-label – т.е. „извън листовката“. Например едно лекарство може да е одобрено само за лечение на главоболие, но неформално да се знае, че лекува и язва и лекарите да го изписват на пациенти с язва.

[6] Така Stafford, R. Regulating Off-Label Drug Use – Rethinking the Role of the FDA // The New England Journal of Medicine    

[7] Пак там

[8] Emmerich, J., N. Dumarcet, A. Lorence France’s New Framework for Regulating Off-Label Drug Use//  The New England Journal of Medicine.

[9] Вж. статията в сайта на Агенцията „From the FDA perspective, once the FDA approves a drug, healthcare providers generally may prescribe the drug for an unapproved use when they judge that it is medically appropriate for their patient“ – тук.

[10] Вж. например чл. 1, т. 2 и т. 3; чл. 24, чл. 26, ал. 1, чл. 27, ал. 1, чл. 30г., чл. 30д. от Наредба № 4 

[11] Тези данни се събират в рамките на фармацевтичните, предклиничните и клинични изпитвания и се предоставят при подаването на заявление за издаване на разрешение за употреба – чл. 27, ал. 1, т. 10 ЗЛПХМ.

[12] Ако предписанието не отговаря на глави втора и трета магистър-фармацевтът не го изпълнява – чл. 37, ал. 1 от Наредба № 4.

[13] Националият съвет по цени и реимбурсиране на лекарствените продукти е утвърдил 12 фармако-терапевтични ръководства – линк.

[14] „При липса на информирано съгласие лекарят поема риска от осъществяване на лечението“ – Ставру, С. Съгласието при лечение и при телесна модификация. // Предизвикай правото!, 2011 – линк

[15] Понастоящем действат над 40 медицински стандарта – линк.

[16] В същия смисъл и т. 1.34 от ПДКП

[17] Регламент (ЕС) 2016/679 на Европейския парламент и на Съвета от 27 април 2016 година относно защитата на физическите лица във връзка с обработването на лични данни и относно свободното движение на такива данни и за отмяна на Директива 95/46/EО (Общ регламент относно защитата на данните)

[18] Същото се отнася и за договорната изследователка организация (CRO) по т. 1.19 ПДКП

[19] Например включване на данните в нови бази данни или използването им в нови статистически изследвания.

[20] Освен в случаите на умишлено увреждане на собственото си здраве – чл. 111, ал. 1 ЗЗО

[21] Различни хипотези са уреди в чл. 87, ал. 5 ЗЗдр; чл. 87, ал. 6 ЗЗдр;  чл. 162, ал. 3 в. вр. с чл. 87, ал. 7 ЗЗдр.

[22] За добавянето на нови главни изследователи е нужно допълнително разрешение от ИАЛ – чл. 12 в.вр. с  т. 2.5 – т. 2.7 от Приложение № 3 към Наредба № 31

[23] Понастоящем действат над 40 медицински стандарта – линк.

[24] Така и Ставру, С. Лекции по медицинско право. Магистърска програма на НБУ „Регламенти и стандарти в медицината“, 2014 г.

[25] За разграничаване на различните видове информирани съгласия вж. също и Ставру, С. Правен режим на съгласието за лечение. // Медицинско право, 2008, № 4, 2008, с. 34-61.

[26] ЗЛПХМ следва да се тълкува корективно – не „настойници“, а „настойник“, защото според Семейния кодекс има само един настойник – чл. 156 СК.

[27] Така и  Ставру, С. Лекции по Правни проблеми в клиничната медицина. Магистърска програма на НБУ „Регламенти и стандарти в медицината“, 2014 г. Вж. също и чл. 91 ЗЗдр.

[28] Наредба № 2 от 10 януари 2005 г. за организацията на профилактиката и контрола на вътреболничните инфекции.

[29] При определени заболявания или състояния може да допустимо даването на плацебо по лекарска преценка. Обикновено това са различни депресивни състояния, болки и др., като лекарят трябва да следи отблизо пациента и да е готов веднага да замести това плацебо с реално лечение. Даването на плацебо би било абсолютно недопустимо при тежки заболявания – например при онкологични заболявания или тежки алергични състояния.

[30] На английски – interventional и low interventional. Интервенция може да е както взимате на кръв, така и снимането с рентген и др.

СПОДЕЛЕТЕ:
Предишна статияСигнал за противоречива съдебна практика по тълкуването на чл. 74, ал. 3 ТЗ
Следваща статияПодлежи ли на обжалване определението по чл. 638, ал. 3 ТЗ?
Теодор Тотев
Здравейте, казвам се Теодор Тотев и съм завършил право в Софийския университет „Св. Климент Охридски“. Имам специализации по английско право и право на ЕС (2-годишен курс към British Law Centre), по немско гражданско право и право на ЕС (Johannes Gutenberg University, Mainz), магистратура по „Регламенти и стандарти в медицината“ (НБУ) и магистратура по „Фармацевтичен мениджмънт“ (Медицински универститет – Варна). Основните ми академични и професионални интереси са в областта на клиничните изпитвания. Работя като глобален Contracts Manager и Legal Liaison в една от най-големите компании за клинични изпитвания на нови лекарства в света. Управлявам сключването на договори в над 30 държави, като давам на колегите от различните офиси насоки и становища по правни, финансови, данъчни и организационни въпроси. Член съм в лично качество на Българската асоциация за клинични проучвания. През 2017 година създадох инициативата EMAinBG, чрез която лобирах Европейската лекарствена агенция (EMA) да се премести в България след Брекзит, което можеше да превърне България във фармацевтичната столица на Европа. Администрирам фейсбук страницата „Pharma and Clinical Trials - BG“, в която споделям най-новите новини от фармацевтичния сектор.

ОТГОВОРИ

Моля напишете Вашия коментар!
Моля напишете Вашето име тук

This site uses Akismet to reduce spam. Learn how your comment data is processed.